微針貼片的熒光成像

　　日前，發(fā)表在《Nano Letters》上的一項(xiàng)研究中，北卡羅萊納州立大學(xué)和北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的生物醫(yī)學(xué)工程科學(xué)家們開(kāi)發(fā)一項(xiàng)免疫療法新技術(shù)，使用微針貼片（microneedle patch）直接向黑色素瘤皮膚癌患者呈遞藥物。動(dòng)物試驗(yàn)表明，與現(xiàn)有免疫療法相比，該技術(shù)靶向黑色素瘤更為有效。

　　目前，PD-1抗體是癌癥免疫療法中研究較為成熟的檢查點(diǎn)抑制劑，已有兩款藥物獲批上市，拿下了黑色素瘤、肺癌等適應(yīng)癥。去年年底，美國(guó)前總統(tǒng)吉米?卡特稱，通過(guò)聯(lián)合放療和PD-1藥物（Keytruda）治療腦中黑色素瘤消失了；本月初，卡特再次發(fā)表申明稱已停止用藥。

　　參與研發(fā)這項(xiàng)新技術(shù)的科學(xué)家表示，事實(shí)上，PD-1抗體治療癌癥也存在很多挑戰(zhàn)：首先，抗體通常是注射到血液中，因此很難有效靶向腫瘤部位；其次，過(guò)量的抗體會(huì)引發(fā)副作用，如自身免疫性疾病。

　　為了解決這一問(wèn)題，研究人員開(kāi)發(fā)了一種用微針呈遞PD-1抗體的貼片，可實(shí)現(xiàn)向皮膚腫瘤局部給藥。這些微針由生物相容性非常好的透明質(zhì)酸構(gòu)成，該研究的通訊作者顧臻教授近兩年發(fā)表了多篇由此類微針構(gòu)成的貼片相關(guān)的研究成果，其中包括了去年入選《科學(xué)》雜志“2015十大科學(xué)圖片”的智能胰島素貼片。

　　這一新成果中，科學(xué)家們首先將PD-1抗體與葡萄糖氧化酶一起裝入納米顆粒中，再將納米顆粒裝到微針中，最后將這些微針排列在貼片表面（上圖）。使用時(shí)，血液會(huì)進(jìn)入微針，血液中的葡萄糖在葡萄糖氧化酶的作用下產(chǎn)生酸，慢慢分解納米顆粒。隨著納米顆粒逐漸被降解，PD-1抗體即可被釋放到腫瘤中。

　　研究人員在黑色素瘤小鼠模型中測(cè)試了該技術(shù)，比較了微針貼片注射、將PD-1抗體直接注射到血液中以及將包含PD-1抗體的納米顆粒直接注射到腫瘤處三種方法的差異。40天后，40%經(jīng)微針貼片注射的小鼠存活下來(lái)，且沒(méi)有檢測(cè)到殘余的黑色素瘤；而對(duì)照組小鼠存活率為零。

　　此外，研究人員還檢測(cè)了一種雞尾酒療法，即將納米顆粒中同時(shí)填充了PD-1抗體和另一種免疫療法藥物CTLA-4抗體。采用微針貼片治療40天后，70%的小鼠存活下來(lái)，且沒(méi)有檢測(cè)到殘留的黑色素瘤。

　　顧臻教授說(shuō)：“這項(xiàng)新技術(shù)創(chuàng)建了一個(gè)穩(wěn)定的、持續(xù)的將抗體直接釋放到腫瘤部位的方法，它是增強(qiáng)PD-1抗體在腫瘤微環(huán)境中保留的有效途徑。通過(guò)這種持續(xù)的定位藥物釋放途徑，我們?cè)谝粋€(gè)相對(duì)低的劑量下獲得了理想的治療效果，從而降低了引發(fā)自身免疫疾病的風(fēng)險(xiǎn)。”

　　顧臻教授

　　抗癌新技術(shù)：納米終結(jié)者

　　顧臻博士長(zhǎng)期致力于智能遞藥體系的創(chuàng)新研發(fā)，去年年底，發(fā)表在《Nature Communications》上的一項(xiàng)研究中，其研究小組開(kāi)發(fā)了一種新型的藥物呈遞技術(shù)——“納米終結(jié)者”。

　　為制作“納米終結(jié)者”，研究人員將大塊的液態(tài)金屬（鎵銦合金）放入到含有2種類型聚合配體（polymeric ligands）的溶液中；隨后，對(duì)混合后的溶液進(jìn)行超聲，讓液態(tài)金屬變成直徑約為100納米的液滴（nanodroplets），溶液中的配體附著在nanodroplets的表面。接下來(lái)，將抗癌藥doxorubicin（Dox）加入到溶液中，nanodroplets表面的其中一個(gè)配體會(huì)與Dox結(jié)合。然而，將這些負(fù)載了藥物的nanodroplets從溶液中分離出來(lái)，用于疾病治療。

　　進(jìn)入血液后，nanodroplets表面的另一個(gè)配體有效地找到癌細(xì)胞，使癌細(xì)胞表面的受體“抓住”nanodroplets，進(jìn)而使nanodroplets進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。隨后，癌細(xì)胞內(nèi)更高水平的酸度環(huán)境會(huì)溶解nanodroplets的“氧化皮膚”，這一過(guò)程會(huì)釋放配體，從而釋放Dox進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。

　　失去了氧化皮膚和配體后，nanodroplets重新融合到一起，形成更大的金屬液滴，從而很容易被診斷技術(shù)檢測(cè)到，幫助醫(yī)生找到腫瘤的位置。同時(shí)，液態(tài)金屬與癌細(xì)胞中的酸性環(huán)境繼續(xù)相互作用，溶解后釋放鎵離子。有趣的是，這些鎵離子能夠增強(qiáng)抗癌藥物的性能，包括有效性和耐藥性。此外，這一過(guò)程逐步降解了金屬，降低了長(zhǎng)期毒性。

　　事實(shí)上，微針貼片最早被用于糖尿病治療，顧臻研究組近期在《Advanced Materials》也發(fā)表了新的成果，他們合成的一種補(bǔ)丁貼片，裝滿天然β細(xì)胞，能分泌所需劑量的胰島素來(lái)控制血糖水平，且沒(méi)有誘導(dǎo)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。